כתב העת לבלוב – מתוך גליון 27
קדחת ים תיכונית משפחתית / פרופ' אלון פרס, מנהל המכון הגנטי שיבא
הביא לדפוס: יורם ארביב
קדחת ים תיכונית (FMF) היא מחלה דלקתית תורשתית המתבטאת בהתקפים נשנים של חום מלווה בכאבי בטן, כאבים בבית החזה, דלקת מפרקים ותפרחת דמוית שושנה. ההתקפים מופיעים בתדירות משתנה, בין פעם בשבוע לפעם בכמה שנים, נמשכים בדרך כלל בין 72-24 שעות וחולפים. גיל ההופעה של המחלה משתנה גם הוא ונע בין השבועות הראשונים של החיים ועד לעשור השלישי או הרביעי. המחלה נפוצה בעיקר בקרב יהודים יוצאי צפון אפריקה ועירק, טורקים, ערבים, וארמנים, אבל קיימת גם בקבוצות אתניות אחרות כגון יהודים אשכנזים, יהודים יוצאי גרוזיה ואפילו ביפנים. המחלה היא גנטית ונגרמת על ידי מוטציות הגן הקרוא MEFV.
סימני המחלה: FMF מתאפיינת בהתקפי חום בין 40-38 מעלות, כאשר ברוב המקרים החום מלווה בתסמיני דלקת של מעטפת המעי, מעטפת הריאה, המפרקים (בעיקר הברך, הקרסול או הירך) והעור. ההתקפים קצרים וחולפים ללא טיפול תוך 4-1 ימים. להתקפים אין דפוס מחזורי מסודר, ואי אפשר לחזות בדיוק מתי יבוא התקף נוסף, אך ידוע שאירועי סטרס (גופני או נפשי) יכולים לגרום להתקפים. תדירות ההתקפים גם היא משתנה ויכולה לנוע מהתקף בשבוע ועד להפוגות של חודשים ושנים. במהלך השנים עשויים החולים לסבול ממספר צורות של התקפים, ואולם הישנות של סוג התקף מסוים בכל פעם שכיחה.
התקפים של כאבי בטן הם הביטוי השכיח ביותר, והם מתרחשים בערך ב-95% מן החולים לאורך תקופת חייהם. ההתקף מתאפיין בהופעה חדה של חום וכאב בטן מפושט, רגישות, ומלאות בבטן מלווה בעצירות ופעמים רבות שלשול. חולים רבים מספרים כי הופעת שלשול מבשרת את סיום ההתקף. תיתכנה גם הקאות. על פי רוב במהלך היממה הראשונה הסימנים פוחתים, וההתקף חולף תוך 4-1 ימים. בדרך כלל ההתקף בבטן איננו מותיר סיבוכים, ואולם לפעמים הוא עלול לחכות דלקת חדה של התוספתן או קטסטרופה אחרת בבטן. האבחנה בין מצבים אלו עשויה להיות קשה ביותר גם לרופאים מנוסים. לעיתים נדירות הדלקת שנוצרת בחלל הצפק עלולה ליצור הידבקויות וחסימת מעיים, וככל הנראה מהווה גורם לעקרות בחלק מן הנשים.
התקפי דלקת מפרקים הם הביטוי השני בשכיחותו ב-FMF עם שיעור היארעות של כ-75%. ההתקף מתחיל באופן חד, חום עד -40°c ומפרק בודד נפוח, אדום, חם ורגיש, בדרך כלל במפרקים הגדולים בגפיים תחתונות: קרסול, ברך, או ירך. דלקת המפרקים מופיעה לרוב עצמונית, אך עלולה להופיע לאחר טראומה קלה או מאמץ ממושך. ההתקף לרוב ארוך יותר מהתקפים אחרים, מגיע לשיא תוך 48-24 שעות וחולף תוך שבוע עד 10 ימים. לפעמים עשוי להתפתח במפרק נזק בלתי הפיך עם היווצרות של דלקת כרונית.
התקפי בית החזה: התקפים אלו מתרחשים בכ-40% מהחולים לאורך תקופת מחלתם. ההתקף מופיע עם חום וכאב חזה, חד צדדי לרוב, לפעמים בשני צדדי החזה, והוא מלווה בסימנים קליניים ורדיולוגיים של דלקת במעטפת הצדר. ההתקף עשויי להמשך48-24 שעות, והוא חולף מבלי להשאיר סימנים.
תפרחת דמוית שושנה: כ-30-10% מהחולים עשויים לפתח נגע בעור, חם, נפוח, ורגיש למגע עם גבולות חדים המופיע בגפיים תחתונות באזור השוק וסביב קרסול. תפרחת זו פעמים רבות מלווה בחום ונמשכת 72-24 שעות. רופאים שאינם מכירים את המחלה עשויים לחשוב שמדובר בזיהום עור חד (שושנה), ופעמים רבות מטפלים בחולה באנטיביוטיקה.
תופעות נוספות, נדירות יותר, של המחלה כוללות: התקפים של דלקת מעטפת הלב, דלקת של מעטפת האשכים וכאבי שרירים במיוחד בגפיים התחתונות לאחר מאמץ גופני. האחרונים מופיעים ללא קשר להתקפים.
עמילואידוזיס: אצל חלק מהחולים עשויי להיווצר חלבון לא תקין הנקרא עמילואיד. חלבון זה שוקע באיברים שונים של הגוף, בראש וראשונה בכליות ועשוי לגרום לחוסר תפקוד קשה של הכליות. בשלבים מאוחרים יותר הוא יכול להופיע גם בלב ובמעי ולגרום להפרעה קשה בתפקוד של איברים אלו. הופעת חלבון העמילואיד והסיבוכים שהוא גורם מכונים עמילואידוזיס.
גנטיקה של FMF: מחלת ה-FMF נגרמת על ידי מוטציות בגן MEFV. גן זה מקודד לחלבון שנקרא פירין. לחלבון הפירין תפקיד בוויסות תהלכי דלקת, וזאת תוך כדי תגובה הדדית עם חלבוני דלקת נוספים. בגן יכולות להופיע מספר גדול מאד של מוטציות ואולם המוטציות השכיחות ביותר הם V694M ו- A726V. המוטציה M694V שכיחה בעיקר ביוצאי צפון אפריקה, יוצאי עירק וערבים תושבי הארץ. חולים עם שתי מוטציות ל-M694V סובלים ממחלה חמורה יותר, גיל הופעה צעיר יותר, תדירות התקפים גבוהה, יותר התקפי מפרקים, ושכיחות גבוהה יותר של עמילואידוזיס. את המוטציה A726V מוצאים בקרב יהודים יוצאי עירק, יהודים אשכנזים וערביי ארץ ישראל. שני עותקים של מוטציה זו גורמים בדרך כלל למחלה בעלת דרגת חומרה קלה עד בינונית.
אם שני ההורים נשאים של מוטציה בגן, אזי הסיכון לילד עם שתי מוטציות הוא 25%. אם הורה אחד נושא מוטציה אחת, הוא יעביר אותה ל 50% מילדיו. רוב רובם של הנושאים מוטציה אחת בגן לעולם לא יפתחו סימנים של מחלת FMF, ואולם לפעמים גם הם עשויים לפתח את המחלה. על פי רוב מחלתם קלה יותר, וכמעט אף פעם אין הם מפתחים עמילויידוזיס.
אבחנה של המחלה: האבחנה של FMF מבוססת בעיקר על נוכחות התקפי חום קצרים מלווים בדלקת האופיינית למחלה והתגובה לקולכיצין. מוצא אתני וסיפור משפחתי יכולים גם הם לסייע ולכוון. הבדיקה הגנטית יכולה גם היא לסייע באבחנה: מציאה של שתי מוטציות תאשר את האבחנה, מציאה של מוטציה אחת עשויה לתמוך באבחנה, ואילו אי מציאה של מוטציות מפחיתה מאוד את הסבירות לאבחנה, אם כי לא שוללת אותה לחלוטין. הבדיקה הגנטית מתבצעת באמצעות לקיחה של כ-5 סמ"ק של דם ואורכת כשלושה שבועות.
כאשר מופיע נבדק עם חשד למחלה לאחר שיחה עם הרופא ובדיקה גופנית, אם האבחנה עדיין לא ודאית, בדרך כלל יש שתי אפשריות:
1) לנסות טיפול בקולכיצין.
2) לבצע את הבדיקה הגנטית.
לפי החלטה משותפת של הרופא והנבדק אפשר לבצע את אחת אפשרויות או שתיהן במקביל.
טיפול ב-FMF: למחלת ה–FMF טיפול מאד יעיל המבוסס על תרופה שנקראת קולכיצין. הטיפול הוא מניעתי, על בסיס יום יומי, בדרך כלל במינון של 2-1 מ"ג (4-2 כדורים). ברוב החולים הטיפול מונע לחלוטין התקפים או מביא לירידה משמעותית בתדירותם, משכם וחומרתם. יתרה מכך, כמעט תמיד, הטיפול בקולכיצין מונע את היווצרות עמילואידוזיס וסיבוכיו, גם אם אינו מצליח למונע לחלוטין את ההתקפים. חולי ה-FMF חייבים להקפיד מאד על נטילה מסודרת של התרופה, ואי נטילת מינון יומי אחד עלול להוביל להתקף. הטיפול בקולכיצין נחשב לבטוח. תופעות הלוואי העיקריות הן יציאות רכות, שלשולים וכאבי בטן, במיוחד כאשר החולים נוטלים מינונים גבוהים של תרופה זו. תופעות אלו על פי רוב הן קלות ולא מחייבות הפסקה של הטיפול. כ- 10-5% מהחולים אינם מגיבים לטיפול בקולכיצין, ובשנים האחרונות נכנסו תרופות חדשות שיכולות לתת מענה גם לחולים אלו.